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荣登“柳叶刀”的胆管癌靶向药Pemigatini获FDA批准上市!

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发表于 2020-6-18 11:21:02 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 hejia 于 2020-6-18 11:22 编辑

2020年4月17日,美国食品药品监督管理局(FDA)正式宣布批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市,作为首个治疗FGFR2基因融合/重排的经治晚期胆管癌患者的靶向药,这将为胆管癌的靶向治疗开启新的篇章!此次获批基于FIGHT-202研究的优异数据,相关结果发布于《柳叶刀·肿瘤》杂志:Pemigatinib治疗存在FGFR2融合/重排患者的客观缓解率超过30%,疾病控制率超过80%,且起效迅速、作用持久。


一 打破胆管癌传统治疗 靶向治疗带来新突破

胆管癌在中国及东南亚等地发病率较高,其异质性高,侵袭性强,预后极差,多数胆管癌患者初诊时已存在局部侵犯或远处转移,失去手术治疗的机会,治疗手段主要为传统的化疗和放疗。目前,吉西他滨+顺铂的化疗方案一直是晚期胆管癌的标准治疗方案,但效果欠佳,且容易发生耐药。而二线及以上治疗的更是缺乏有效的治疗药物和方案。


在“个体化精准治疗”的今天,靶向治疗能否打破胆管癌只有放化疗一条路的治疗窘境呢?研究发现成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号通路是晚期胆管癌的重要分子靶点,约有20%的胆管癌者存在FGFR2突变。而靶向药物Pemigatinib就是一种选择性FGFR抑制剂,对FGFR1、FGFR2、FGFR3的突变均有抑制作用。而凭借FIGHT-202研究的优异表现,Pemigatinib成为经治的局部晚期或转移性胆管癌治疗的新方案,为晚期胆管癌患者带来了新的希望。


二 Pemigatinib靶向治疗成为晚期胆管癌患者二线治疗新方案

FIGHT-202是一项开放标签、单臂、国际多中心2期临床研究,旨在评估FGFR抑制剂Pemigatinib在经治局部晚期或转移性胆管癌中的疗效和安全性。研究分为三组:


A组:存在FGFR2融合或重排(n=107)

B组:其他FGF/FGFR改变(n=20)

C组:无FGF/FGFR改变(n=18)


所有患者均为至少经一次全身治疗失败的晚期胆管癌患者,给予初始剂量为13.5 mg的Pemigatinib治疗,21天为一个周期,给药2周,停药1周。(图1)主要研究终点是存在FGFR2融合/重排患者的客观缓解率(ORR)。一起看看研究结果。


1)A组患者客观缓解率超过30%,疾病控制率超过80%,给患者带来新希望

存在FGFR2融合/重排的107例患者中,有38例(35.5%)接受Pemigatinib治疗后达到客观缓解(ORR),其中3例(2.8%)达完全缓解(CR)、35例达部分缓解。88例患者(82%)的疗效达疾病稳定,反应持续时间(DOR)为7.5个月。(表1)B、C组的ORR为0.


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表1 FIGHT-202研究中Pemigatinib的治疗效果


这意味着Pemigatinib用于二线及以上治疗时,有80%以上患者的肿瘤得到控制,甚至有30%以上的患者肿瘤显著缩小达到肿瘤缓解;此外,近九成患者的靶病灶在治疗后肿瘤直径均有不同程度的缩小(图2)展现了Pemigatinib对FGFR2融合/重排胆管癌患者很好的肿瘤缓解作用。而存在其他FGF/FGFR改变或不存在该通路改变的患者获益不明显。


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图2 Pemigatinib治疗后靶病灶较基线的最佳缓解情况


2)A组患者的不同临床特征亚组均显示客观缓解,给患者带来治疗信心。

在对FGFR2融合/重排患者的亚组分析中,我们也看到不同临床特点亚组患者均有获益(图3),说明Pemigatinib适用人群广泛。在三线及以上的亚组,其ORR仍达30%以上,提示Pemigatinib用于后线患者的可行性和有效性。


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图3客观缓解率的亚组分析结果


3)A组的无进展生存期和总生存期获益显著,大大延长生存时间。

根据目前的数据,FGFR2融合/重排患者接受Pemigatinib治疗后的中位PFS和中位OS分别为6.9月和21.1月(图4),这一数据表明,Pemigatinib治疗不仅显著改善PFS,还能使患者总生存长期获益接近2年(OS的数据还未完全成熟,将有进一步获益。)这将大大改善晚期胆管癌这种预后极差的癌种。


4)Pemigatinib治疗安全性良好

随访过程中,最常见的不良反应包括电解质紊乱(高磷血症和低磷血症)、脱发、腹泻等,不良事件的发生率和其他选择性FGFR抑制剂类似。患者整体上耐受性好,毒副作用可控。


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图4接受Pemigatinib治疗的PFS(A)和OS(B)


寻找国内治疗机会

基于这一振奋人心的结果,FDA加速批准Pemigatinib上市,存在FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者,有条件的患者可通过海外就医的途径获得治疗机会。对于需要国内治疗的患者,信达生物在2018年12月已与pemigatinib的研发药厂Incyte达成战略合作,拥有pemigatinib在中国(包括香港/澳门、台湾地区)的开发和商业化权利。2020年3月4日信达生物已完成中国第一例pemigatinib首次给药。同时我国各个医疗机构也开展相关临床试验,对pemigatinib二线治疗FGFR2融合的胆管癌患者进行临床招募,各参加机构信息如下:


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图5 国内开展相关临床试验医疗机构


小结和展望

FIGHT-202研展示了Pemigatinib对二线及以上存在FGFR2融合/重排的晚期胆管癌患者显著疗效,此次获FDA批准上市也将改变晚期胆管癌患者的治疗格局,缓解患者长期面临的治疗困境。一系列Pemigatinib治疗晚期胆管癌的临床研究也在如火如荼的进行中,相信其结果将为晚期胆管癌患者的靶向治疗提供更多的研究证据。让我们共同期待Pemigatinib为中国患者带来更长、更高质量生存的希望!


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